Участь еритропоетину в регуляції еритропоезу неодноразово обговорювалося у вітчизняній та іноземній літературі (С. В. Моїсеєва, 1970; А. Я. Ярошевський, 1971; Gordon, 1971; Fischer, 1972; Fried, 1973). В даний час прийнято вважати, що еритропоетин є поліпептидом з молекулярною вагою 25000-60 000, що містить 30% вуглеводів, 60% білків і 10% сиаловой кислоти (Fried, 1973). Перше повідомлення Jacobson та ін. (1957) про участь нирок у гуморальної регуляції еритропоезу шляхом продукції еритропоетину, в подальшому зазнало деяких змін. Є три гіпотези про роль нирок в продукції еритропоетину: 1) нирки виділяють нуклеогистоны, які при взаємодії з компонентами плазми (α-глобулін) утворюють речовину, здатну стимулювати еритропоез; 2) нирки виділяють фермент эритрогенин, який взаємодіє з плазмовим білковим компонентом, продукуються печінкою, і утворює еритропоетин; 3) нирка продукує як еритропоетин, так і жиророзчинний його інгібітор, а білки плазми захищають його від інгібітору. Таким чином, сама природа еритропоетину до кінця не розгадана.
Роль ниркового еритропоетину в регуляції еритропоезу, незважаючи на численність повідомлень, досі залишається загадкою. Згідно з даними В. Л. Чорткова і А. В. Воробйова (1973), Gordon (1971), Fried (1973), основна маса продукованого в організмі еритропоетину пов'язана з функціонуванням нирок як ендокринного органу. При цьому продукція эритропоэтиногенина (эритрогенина) регулюється загальним числом еритроцитів, а напругою кисню в нирках. З цієї точки зору у тварин і у людей з білатеральною нефрэктомией продукція еритропоетину не повинна перевищувати 10% рівня здорових осіб (Fried, 1973). Van Ypersele і Stragier (1969) повідомляють, що після білатеральної нефректомії пригнічується еритропоез ще більш активно і потрібно в 2 рази більше крові на підтримку гематокриту в межах 20%. Туманність виведення авторів про пригнічення еритропоезу стає очевидною, якщо пригадати, що в ряді діалізних центрів хворим кров взагалі не переливають, а гематокрит при цьому не тільки не знижується, але навіть зростає. Починаючи з 1964 року в літературі є кілька десятків повідомлень, що вказують на відсутність тотальної залежності эритроидной продукції і вмісту еритропоетину в плазмі від функціонування нирок. Nathan та ін. (1964, 1968), спостерігаючи 7 хворих, які перебувають тривалий час після білатеральної нефректомії на хронічному гемодіалізі, прийшли до висновку, що еритропоез при цьому зберігається на колишньому рівні, а у відповідь на гостру крововтрату і гіпоксію відбувається не тільки активація еритропоезу, але і різке підвищення кількості еритропоетину плазми. Kominami та ін. (1971) виявили пригнічення еритропоезу після бинефрэктомии, однак продукція еритропоетину залишалася в межах норми. Schaldon та ін. (1971), застосовуючи після бинефрэктомии тестостерон (500 мг на тиждень), домоглися у хворих підвищення гематокриту до 34 - 50% без переливання крові. Naets і Wittek (1968) у 11 хворих після бинефрэктомии відзначили відновлення вихідного рівня еритропоезу через місяць після операції. Продукція еритропоетину залишалася низькою, але вона різко підвищувалася після крововтрати. На думку Brown (1966), Erslev та ін. (1967), еритропоетин не приймає участі в регуляції ниркової анемії. Дослідження Murphy та ін (1969), Mirand і Murphy (19711. Murphy і Mirand (1974) показали, що у людей після бинефрэктомии досить часто відзначається підвищена продукція еритропоетину.
Таким чином, з урахуванням останніх відомостей, отриманих в клінічній практиці, слід прийти до висновку, що після бинефрэктомии продукція еритропоетину може залишатися досить високою, зберігається реакція організму відповідати на гостру крововтрату і гіпоксію активізацією еритропоезу і підвищеною продукцією еритропоетину, а рівень эритроидной продукції зберігається на колишньому рівні. Погіршення еритропоезу і продукції еритропоетину після бинефрэктомии, ймовірно, можна пояснити не тільки видаленням нирок як ендокринного, що регулює еритропоез органу, але і тими важкими супутніми змінами у всіх органах і тканинах, наступаючими в результаті впливу основного захворювання. Роль інгібітора еритропоезу (або еритропоетину), що виробляється нирками (Mojiyama і Shimotori, 1971; Fischer, 1972), також потребує подальшого уточнення.
Еритропоетин, згідно загальноприйнятій точці зору, спонукає эритропоэтинчувствительные клітини (ЭЧК) до диференціювання. ЭЧК відносять до класу унипотентных клітин-попередників, освіта яких частково детермінованих полипотентных клітин-попередників не вимагає присутності еритропоетину. Швидкість проліферації ЭЧК завжди близька до максимальної і не може бути підвищена збільшеним запитом на еритропоез (В. А. Чортків, А. В. Воробйов,
1973).
Впливаючи на ЭЧК, еритропоетин стимулює продукцію короткоживущей m-РНК, відповідальної за синтез структурних білків і гемоглобіну (Fried, 1973). Однак шлях проникнення еритропоетину в клітку поки що залишається не розкритим. Поки не ясно, еритропоетин стимулює синтез всіх можливих типів гемоглобіну або ж діє вибірково на функціонування одного з геномів.
Є вказівки, що еритропоетин відповідальний за запуск в эритрон фракції эритроидных попередників з швидко синтезирующимся типом гемоглобіну (С. В. Рябов і Г. Д. Шостка, 1973; Gordon, 1971).
Виходячи з вищезгаданого, можна сказати, що роль еритропоетину у розвитку нефрогенної анемії не зовсім ясна і потребує подальшого ретельного дослідження. Спроби розглядати нефрогенную анемію виключно з точки зору дефіциту продукції ниркового еритропоетину слід вважати мало обґрунтованими.
У патогенезі нефрогенної анемії, на наш погляд, повинен враховуватися ряд безсумнівно доведених в останні роки факторів.
Анемія при хронічних захворюваннях нирок зустрічається в доазотемической" стадії процесу у 24-30% хворих, а при вираженій уремії у 100%. Зазвичай відзначається нормохромна нормоцитарная анемія. Висока частота виявлення недокрів'я при нефротичному синдромі (54,2%) та нирковокам'яній хворобі, ускладненій пієлонефритом (47,8%), у стадії достатньої екскреторної функції нирок вказує на його залежність від етіології захворювання та характеру залучення в патологічний процес інших органів і систем. З приєднанням хронічної ниркової недостатності стираються відмінності від етіології захворювання.
Виявляється зв'язок недокрів'я з прогресуванням азотемії. Особливо помітна зв'язок анемії з накопиченням токсичних продуктів уремії у хворих, що знаходяться на підтримуючій гемодиализной терапії. Подовження тривалості гемодиализов з 20 до 30 год у тиждень, при інших рівних умовах, сприяє підвищенню гематокриту на 10-16%. Важке недокрів'я при хронічній нирковій недостатності служить несприятливим прогностичним ознакою.
Осмотична та механічна стійкість еритроцитів при ХНН залишаються нормальними або підвищуються. Класичні ознаки гемолізу у хворих з уремією відсутні. Однак дані по визначенню тривалості життя еритроцитів при ХНН говорять на користь підвищеного гемолізу. Наростання гемолізу зазначено в ранніх стадіях хронічного пієлонефриту. При важких ступенях ХНН вкорочення тривалості життя еритроцитів залежить від вираженості уремії, хоча далеко не завжди вдається виявити паралелізм між цими показниками.
Дослідження останніх років показали існування при уремії внутрішнього дефекту еритроцитів, що набувається під впливом токсичних продуктів ще на ранніх стадіях розвитку клітин.
З впровадженням у широку клінічну практику гемодиализной терапії все частіше стала виявлятися причетність до руйнування еритроцитів селезінки. Синдром гіперспленізму виявляється у 10% діалізних хворих. У таких випадках спленектомія дозволяє значно зменшити анемічний синдром, що спостерігається у хворих.
Дослідження ферментних систем еритроцитів (рівня АТФ, активності АТФ-ази, Г-6-ФДГ) свідчать про підвищення метаболічних процесів у клітинах, що може розцінюватися в якості захисної реакції при уремії. Найбільш токсичними для еритроцитів є гуанідинові і фенольні похідні. Значне пригнічення продукції глутатіону при ацидозі, зниження калій-натрієвої АТФ-ази еритроцитів сприяє підвищеному їх руйнування.
Другою причиною збільшеного гемолізу при хронічній нирковій недостатності є розвиток синдрому мікроангіопатії. При цьому з'являються еритроцити з зміненою формою у вигляді «шипообразных» і «шлемовидних» клітин, велике число нормобластів, що дають PAS-позитивну реакцію.
На користь розвитку мікроангіопатії при ХНН свідчить поява ретикулоцитозом і тромбоцитопенії. Відсутність коррелятивной залежності тривалості життя еритроцитів зі ступенем ХНН пов'язують з різною вираженістю мікроангіопатії.
Масивні патологічні крововтрати при ХНН, як правило, відсутні. При трофічних змінах слизової шлунково-кишкового тракту в термінальній стадії уремії можливі профузні кровотечі, однак найчастіше це зустрічається при важких проявах мікроангіопатії. В інших же випадках крововтрати з шлунково-кишкового тракту в межах 5-10 мл виявляються лише у 10% хворих. На думку дослідників, основною причиною кровотеч є внутрішній дефект тромбоцитів, обумовлений підвищеним вмістом при ХНН гуанидинянтарной і гидроксифенолуксусных кислот.
Значні крововтрати відзначаються, як правило, на діалізі, досягають при аварійних ситуаціях 100-500 мл Боротьба з крововтратами на діалізі - запорука успішної терапії хворих з ХНН. Особливо важливо скорочення крововтрат при лабораторних дослідженнях і втрат в апарат.
Всмоктування заліза з міченого гемоглобіну при ХНН порівняно з нормою не знижується. Супутня уремії сидеропения супроводжується підвищенням абсорбції заліза. Навпаки, гемоліз і гемотрансфузії знижують всмоктування. Вміст заліза сироватки говорить про деякому зниженні його в організмі хворих на ХНН. Більш виражені ці зміни при гломерулонефриті, вони рідше зустрічаються при пієлонефриті. Цьому відповідають високі цифри вільного сидерофилина у першої групи хворих. Кількість сидеробластов кісткового мозку також виявилося зниженими у хворих гломерулонефритом і малоизмененным при пієлонефриті, як показали дослідження парціальних сидеробластограмм, і величини утилізації 59Fe нормобластами, при уремії є порушення метаболізму заліза в ядерних елементах еритропоезу, які, ймовірно, пов'язані і гемолізом або зі зниженням здатності ферментних систем утримувати запасне залізо в межах клітини. Є відмінності в метаболізмі внутрішньоклітинного заліза у хворих на гломерулонефрит і пієлонефрит, що виражається в більш активному накопиченні феритину в клітинах при наявності активних вогнищ інфекції. Втрати заліза з сечею навіть у хворих з нефротичним синдромом не можуть бути причиною сидеропении. При гемодиализной терапії екскреція заліза в 5-10 разів перевищує нормальні величини, що пов'язано з існуючими патологічними крововтратами.
Феррокинетические дослідження вказують на зниження эритроидной продукції при хронічній нирковій недостатності. Однак до трактування отриманих даних слід ставитися обережно. Феррокинетические дослідження не дозволяють виявити внутрикостномозговой гемоліз, який при ХНН досить значний і, ймовірно, може спотворити показники феррокинетики. Результати феррокинетических досліджень, незважаючи на деяку їх відносність, все ж не підтверджують наявність аплазії або вираженою гіпоплазії кісткового мозку при ХНН.
Дані вивчення пунктатів кісткового мозку вказують на значну варіабельність клітинної, що, очевидно, пов'язано з неточністю методики дослідження. Гіпоплазія эритроидного паростка кісткового мозку при важких ступенях уремії відсутня. Часто зустрічається підвищення клітинної пунктатів і помірне збільшення процентного вмісту ядерних эритроидных попередників. Очевидно, значний гемоліз, зустрічається в термінальних стадіях уремії, активізує эритроидную продукцію, однак ступінь її посилення не адекватна вираженості анемії. Дослідження кістковомозкового кровотворення у померлих від уремії хворих з використанням методики М. А. Кози, дає право стверджувати, що при ХНН плацдарм кровотворення не тільки не звужується, але навіть розширюється. Отже, під недостатнім эритропоэзом при ХНН слід розуміти відсутність достатньо активної реакції кістковомозкового кровотворення у відповідь на існуючу анемію. Однак при багатьох довгостроково існуючих анеміях подібна реакція відсутня.
З прогресуванням уремії підвищуються митотические індекси і збільшується швидкість проліферації нормобластів. Виявлений феномен активації проліферативної активності нормобластів при хронічній нирковій недостатності пов'язаний з підвищеним гемолізом і залежить від етіології захворювання (інфекція пригнічує проліферацію). Значна кістковомозкова деструкція эритроидных клітин, в 3-4 рази перевищує нормальні величини, ймовірно, є основним моментом, що знижує величину эритроидной продукції. Зниження індексів мітки нормобластів з 3Н-тимидину і 3Н-уридину в початкових стадіях хронічного гломерулонефриту, вказує на досить раннє втягнення в патологічний процес нуклеїнових кислот. Метаболічні процеси в клітинах, що забезпечують синтез гемоглобіну, також знижуються вже при ранніх ступенях ниркової недостатності. Однак швидкість синтезу глобіну (ССО) різко падає при креатининемии в межах 4 мг% і в подальшому не знижується.
Намагаючись пояснити виявлені зміни еритропоезу при уремії, не можна, очевидно, зв'язати їх тільки з недоліком еритропоетину.
В даний час відсутні дані, що підтверджують тотальну залежність еритрону від функції нирок як ендокринного органу. Хоча эритрогенин та інгібітор еритропоезу, що виробляється нирками, можливо, відіграють якусь роль у регуляторних зрушення, що настають в эритроне при ХНН, потрібні додаткові експериментальні дослідження для уточнення механізму їх дії.
Приблизні адаптивні зрушення в эритроне при ХНН представлені в схемі 4.
Основними факторами анемії при ХНН слід вважати накопичення токсичних продуктів уремії. Не можна також остаточно виключити порушення регуляції еритрону на рівні еритропоетину та інгібітор еритропоезу. Гемодіаліз і інфекція є додатковими факторами, що змінюють як протягом ХНН, так і адаптивні зрушення в эритроне. При цьому підвищений гемоліз еритроцитів і патологічні крововтрати, зазначені при ХНН, не заповнюються із-за неефективного еритропоезу, що знижує величину эритроидной продукції, незважаючи на розширення плацдарму кровотворення і посилення швидкості проліферації нормобластів. У цьому зв'язку еритропоез при хронічній нирковій недостатності слід вважати недостатнім для компенсації недокрів'я.
