Патогенетичним засобом при лікуванні дифузних гломерулонефритів є стероїдні гормони, однак їх застосування, особливо у великих дозах, може викликати порушення процесів згортання крові, з чим і пов'язують виникнення як тромбозів (Perlick, 1959), так і важких геморагій (М. Р. Астапенко, 1959; А. В. Нестеров, 1961; В. Р. Даниляк і А. В. Сучків, 1960; Stefanini, Rosenthal, 1950; Nashelsky, Smyth, 1958; А. Я. Ярошевський, К. Е. Жаворонкова, 1968).
Літературні дані щодо застосування глюкокортикоїдів у терапевтичній практиці та їх впливу на процеси згортання крові хоча і численні, але дуже суперечливі. В табл. 38 ми наводимо далеко не повний перелік опублікованих робіт, звернувши особливу увагу на характер впливу різних гормональних препаратів на показники згортання крові. Як видно з табл. 38, систематизувати по якомусь ознакою ці дані не представляється можливим з тієї причини, що застосовувалися різні препарати, в різних дозуваннях; неоднаковими були курси лікування, терміни взяття крові від моменту призначення гормонів; використовувалися різні біохімічні методики. Крім того, не можна не враховувати вихідний фон перед дачею гормонів, тобто характер основного захворювання та його впливу на стан системи згортання. Все це призвело, по суті справи, до неможливості зіставлення отриманих даних. Разом з тим, слід зазначити, що стосовно наростання рівня фібриногену (А. А. Маркосян, 1960; Бачі і співавт., 1964; Niderland і співавт., 1959; Baciu і співавт., 1962; Pilgeram, 1964) і кількості тромбоцитів (Krug, 1959; Kostowski, Glowacka, 1961) в ході лікування кортикостероїдами дані досить однорідні. В той же час дуже різні думки про вплив кортикостероїдів на загальну згортання крові, гепаринова і фібринолітичну активність. Існують три основні точки зору: перша з них зводиться до визнання підвищення згортання, зниження чутливості до гепарину та пригнічення процесів фібринолізу. Протилежно їй думка про подовження часу згортання крові, підвищення чутливості до гепарину і стимуляції фібринолізу. Нарешті, є дані про двуфазном дії АКТГ і кортизону на процеси згортання крові (Chevallier і співавт., 1951; Bounameaux, 1957). Все сказане змусило нас (Е. К. Жаворонкова і А. Я. Ярошевський, 1966) провести спостереження за впливом стероїдів на згортання з урахуванням різних періодів лікування у 89 хворих дифузним гломерулонефритом. Такий динамічний контроль за згортанням крові був необхідний тому, що курс лікування преднізолоном проводився довгостроково (35-36 днів) і досить масивними дозами (60 мг преднізолону pro die протягом трьох тижнів) з поступовою його скасуванням (протягом 15 днів). Розподіл хворих по захворювань, віком і статтю представлено в табл. 39. Підсумкові матеріали, піддані статистичній обробці, представлені в табл. 40. Як видно з таблиці, така глобальна величина, як час рекальцифікації, на висоті стероїдної терапії у всіх групах хворих помітно вкорочувалася, тобто згортання крові підвищувалася, і після закінчення курсу лікування достовірно знижувалася тільки у хворих з гострим нефритом. Протромбиновая активність змінювалася незначно, трохи підвищуючись у двох групах хворих на максимальній дозі преднізолону. На висоті лікування (рис. 47) спостерігалося достовірне збільшення антикоагулянтної активності: збільшувалася тромбиновое час і підвищувався рівень ендогенного гепарину. Після скасування гормону відбувалося зниження цих показників. У період лікування великими дозами преднізолону різко падало вміст фібриногену (рис. 48), після скасування гормону рівень фібриногену різко зріс, в ряді випадків перевищуючи вихідний. Фібринолітична активність цільної крові, навпаки, підвищувалася при максимальній дозі препарату досить значно і знижувалася при його скасування. Що стосується лізису эуглобулинового згустку, то його прискорення спостерігалося тільки у хворих, що страждали нефротичним синдромом (на висоті лікування), тоді як при відміні преднізолону була тенденція до подовження часу лізису. Паралельне застосування двох методів визначення фібринолізу, дозволило прийти до висновку, що його посилення відбувається в основному за рахунок пригнічення інгібітора плазміногену, що міститься в цільній крові, а при наявності набряків (нефротичний синдром) відбувається активація плазміногену, яка викликає підвищення фібринолітичної активності не лише цільної крові, але і в эуглобулиновой фракції. Кількість тромбоцитів у всіх групах хворих (див. табл. 40) достовірно збільшувалася в період прийому максимальної дози преднізолону і падало нижче вихідного рівня після закінчення курсу. Таким чином, при стероїдної терапії мають місце двуфазные зміни згортання крові, причому зміни окремих вивчених показників носили різноспрямований характер, що, безсумнівно, сприяло динамічному рівноваги між про - і антикоагулирующими факторами. В період прийому максимальної дози препарату створюються біохімічні передумови для розвитку геморагічного синдрому: підвищується гепариновая активність, активує фібриноліз і падає вміст фібриногену. Після поступової відміни гормону зміни показників згортання все ж свідчать про гіперкоагуляції: на тлі прискорення часу рекальцифікації різко зростає вміст фібриногену і значно надає фібринолітична активність, а при наявності набряків, крім того, знижується рівень вільного гепарину. Саме в цей період наростає загроза тромбоемболій (А. Я. Ярошевський, К. Е. Жаворонкова, 1968). Зроблені висновки певною мірою підтверджуються клінічними даними. Так, лише в період застосування максимальної дози гормону ми спостерігали у 6 з 89 хворих на геморагічні прояви у вигляді носових кровотеч, кровотеч з ясен, макрогематурії, появи позитивної реакції Грегерсена, посилення менструальної кровотечі. У всіх цих хворих відзначена значна активація фібринолізу (до 40-60%) і високий гепариновый рівень в момент розвитку геморагій.
Рис. 47. Зміна величин тромбінового часу (а) і вільного гепарину (б) при терапії преднізолоном.
Суцільна лінія - хворі на гострий нефрит, пунктир - хворі хронічним нефритом, Пунктир з точкою - хворі нефротичним синдромом.
Рис. 48. Зміна рівня фібриногену (а) та фібринолітичної активності (б) у ході лікування преднізолоном. Позначення ті ж, що на рис. 47.
Порівняльну рідкість геморагій при значно змінених парціальних показники згортання крові слід, ймовірно, пояснити спостерігалися при введенні стероїдів підвищенням резистентності капілярів (Phalon і співавт., 1952, цит. за Perlick; Deutsch, 1954; Deutsch і співавт., 1956) та відсутністю значних змін інтегральних показників згортання.
Серед лікованих нами за вказаною схемою хворих тромбоемболічні ускладнення спостерігалися рідко (у 2 з 89). Настільки сприятливий результат, ймовірно, пояснюється насамперед повільної відміною препарату, що виключає різкий перепад кортизонной хвилі. Однак ці ускладнення спостерігалися саме в період скасування гормону. Враховуючи значні зміни згортання крові при кортикостероїдної терапії, ми рекомендуємо здійснювати ретельний контроль за показниками згортання крові не тільки в період лікування, але і в найближчі дні після відміни гормонів, коли небезпека виникнення тромбоемболій найбільш реальна. Правильність сказаного може бути ілюстрована одним прикладом серйозних тромбоемболічних ускладнень, що спостерігалися при переривчастому курсі лікування.
Хворий С., 42 років, поступив 3/VI 1967 р. з діагнозом: хронічний дифузний гломерулонефрит поза загострення. Страждає хронічним дифузним гломерулонефритом протягом 4 років. Захворів гостро в серпні 1963 р. Раптово з'явилися набряки всього тіла, задуха, олігурія, підвищився АТ, вперше були виявлені зміни в сечі (макрогематурія, протеїнурія до 5%0, циліндрурія). В анамнезі вказівка на наявність виражених алергічних реакцій (сверблячі висипання після перебування у лісі, набряк Квінке, кропив'янка). Багато років страждає хронічним гастритом і вираженим неврозом. У 1944 р. проведена висока ампутація правого стегна у зв'язку з осколковим пораненням. З приводу гострого нефриту лікувався в нефрологічному відділенні лікарні ім. Урицького з вересня по грудень 1963 р. Проводиться симптоматична терапія (дієта з обмеженням Na і білка, серцеві глікозиди, анаболічні гормони, гіпотензивні, седативні та десенсибілізуючі засоби) виявилася ефективною: до моменту виписки самопочуття покращилося, зійшли набряки, нормалізувався АТ, однак залишалися диспротеїнемія, холестеринемия, висока протеїнурія (до 5%0).
Досягнута ремісія тривала недовго. Через 3 місяці знову погіршився стан, з'явилися набряки всього тіла. Було розпочато лікування стероїдними гормонами, незважаючи на наявність відносних протипоказань (хронічний гастрит, виражений невроз). З травня 1964 р. по травень 1965 р. в стаціонарних умовах проведено 3 курсу лікування преднізолоном (тривалість курсу - 36 днів, максимальна доза - 60 мг - давалася протягом 3 тижнів, скасування проводилася поступовим зниженням дози протягом 12 днів). Кожен раз преднізолонотерапія надавала швидкий ефект: у перші ж дні лікування збільшувався в 3-4 рази діурез, зникали набряки, знижувалася протеїнурія (до 5%0 до слідів білка в аналізах сечі), зникала циліндрурія. На тлі лікування преднізолоном нормалізувався артеріальний тиск. Однак ремісія після кожного курсу лікування була нетривалою - від 1 до 4 місяців.
У вересні 1965 р. вирішено було в амбулаторних умовах почати лікування підтримуючими дозами преднізолону (20 мг pro die). При малих дозах в перші дні лікування також відзначалося швидке поліпшення: зійшли набряки, нормалізувалася сеча. Через 1,5 місяця від початку лікування у зв'язку з посиленням болю в животі, а також і невротичних явищ довелося перейти на переривчастий курс (20 мг преднізолону pro die протягом 3 днів з наступним 3-денним інтервалом).
26/V 1966 р. хворий самостійно припинив прийом преднізолону. З 28/V стали турбувати ниючі болі в лівій гомілці. 21/VI вони стали нестерпними, крім того, в цей день з'явилися сильні болі в животі. Хворий був терміново госпіталізований в хірургічне відділення лікарні ім. І. в. Мечникова з підозрою на тромбоз черевного відділу аорти. Проведена операція - видалили тромб з черевного відділу аорти і лівої клубової артерії довжиною 20 див Післяопераційний протягом важке - розвинулися явища ниркової недостатності (підвищився залишковий азот до 70 мг%, вміст креатиніну - до 5,2 мг%). В результаті проведеного лікування загальний стан і функції нирок покращилися. 12/VII 1966 р. хворий був переведений для подальшого лікування в нефрологічне відділення, де перебував до 12/XII 1966 р. Через наростання набряків і протеїнурії було проведено лікування резохином, яке виявилося неефективним. У вересні 1966 р., тобто через 1,5 місяця після операції, знову було розпочато лікування малими дозами преднізолону, яке проводилося під суворим контролем за згортанням крові. При малих дозах препарату різких коливань показників згортання крові не спостерігалося (табл. 41).
Однак при зменшенні дози гормону в травні 1967 р. виявлено значне пригнічення антикоагулянтної активності крові (рівень вільного гепарину знизився з 20-15 до 6 сек). На тлі повільного зниження дози 2/VI знову з'явився біль у лівій нозі, клінічно був діагностований тромбофлебіт лівої стегнової вени. Хворий 3/VI терміново госпіталізований, призначена терапія гепарином у добовій дозі 60 000 од. протягом 3 днів з підключенням антикоагулянтів непрямої дії (фенілін). Явища тромбофлебіту пройшли. 8/VII на тлі антикоагулянтної терапії проведена відміна преднізолону, побічних явищ при цьому не спостерігалося. Останній курс лікування малими дозами тривав близько року. Хворий був виписаний 3/VIII 1967 р. в задовільному стані.
Даний випадок представляє інтерес через наявність повторних тромботичних ускладнень, що виникали кожного разу при скасуванні гормонів, тобто в період перепаду кортизонной хвилі, коли відзначається підвищення коагулирующих властивостей крові.
Механізм дії стероїдних гормонів на згортальну систему крові до теперішнього часу не з'ясовано. Окремі роботи присвячені головним чином з'ясування причин тромбоцитозу, базо - і эозино-співів. Факт збільшення числа тромбоцитів під впливом стероїдних гормонів встановлено багатьма дослідниками (М. С. Попов, 1959; М. С. Дульцин і Ю. І. Лоріе, 1960; Р. П. Золотницький і Н. В. Зайцева, 1964; Evans, 1951; Wintrobe і співавт., 1951; Stefanini і співавт., 1952; Krug, 1959). Однак механізм цього впливу обговорюється дотепер. Очікувана висловлювання ряду авторів (Wintrobe і співавт., 1951; Stefanini і співавт., 1952; Krug, 1959) про стимулююче дію стероїдних гормонів на мегакариоцитарно-тробмоцитарную систему розділяється далеко не всіма, хоча Krug (1959) в експерименті при одноразовому введенні кролям 25 мг кортизону отримав тривале збільшення числа тромбоцитів на 59% і вважає, що кортизон стимулює мегакаріоцити, можливо, шляхом прямого впливу на тромбоцітопоеза. Р. П. Золотницький і Н. В. Зайцева (1964) при спостереженні за тромбоцитопоэзом у 25 хворих хворобою Верльгофа під час проведення стероїдної терапії не спостерігали впливу невеликих доз стероїдних гормонів на дозрівання мегакаріоцитів і їх тромбоцитообразовательную функцію. Автори, грунтуючись на власних даних, висловили точку зору про те, що під впливом преднізолону посилюється вимивання тромбоцитів з кісткового мозку в периферичну кров та (або) зменшується їх руйнування на периферії.
Безперечно, встановлений й факт кількісного зміни (Kadas, 1957; Johnsson і Westin, 1959; Kadas, Virag, 1961) тучних клітин при дії гормонів. Під впливом кортизону змінюється форма тучних клітин і кількість гранул (А. В. Бухонова, 1960; Asboe-Hansen, 1950, 1954); вони стають веретенообразными, зменшуються за величиною, в них виявляється сильно виражена дегрануляції. За даними К. К. Паламар (1960), під впливом АКТГ кількість атипових гепариноцитов збільшується до 52,8%. Прийнято вважати, що гепариноциты сполучної тканини і базофільні лейкоцити представляють самостійні форми, так як мають різне походження, однак лейкоцити можуть виселятися з судин у сполучну тканину. Присутність гепарину і гістаміну в гепариноцитах і базофільних лейкоцитах дало підставу говорити про функціональний їх спорідненість (Lison, 1935, 1936; Behrens, Taubert, 1952). Поруч досліджень (Laves, Thoma, 1950; Shimkin, Bierman, 1950; Martin, Koka, 1953; Biley, 1953; Graham і співавт., 1955) доведена фізіологічна роль базофільних гранулоцитів в депонуванні і виділення гепарину. Під впливом стероїдних гормонів настає базопеническая реакція (Т. Р. Петрова, 1966) з максимумом зниження базофілів через 24 год. Механізм цього ефекту ще не з'ясовано. За даними Juhlin (1963), звичайні дози гормону не впливають на кількість базофілів у кістковому мозку, однак великі дози (100 мг преднізолону щоденно) призводять іноді до повного зникнення базофілів. Крім того, висловлюється припущення, що під впливом гормонів базофільні лейкоцити руйнуються або лізуються із звільненням активних речовин з гранул (Boseila, 1963). Frick і Konrad (1964) в огляді робіт, присвячених механізму дії глюкокортикоїдів, вказують, що гепарин та АКТГ є антагоністами. При збільшеному виділення АКТГ відбувається дегрануляції базофілів і виділення гепарину, що попереджає згортання крові. Не виключена також міграція базофілів у тканини після введення гормонів (Juhlin, 1963; Passaleva і співавт., 1963). Таким чином, стероїдні гормони, як вказують Amundson і Pilgeram (1964), контролюють біосинтез згортаючих факторів. Залишається нез'ясованим, яка ж біологічна регуляція цих процесів: чи мають стероїдні гормони безпосередню пряму дію або впливають через гинофизарно-надпочечнико-адреналової систему. Виникнення при стероїдної терапії стану гіперкоагуляції, на думку Cosgriff і співавт. (1950, 1951, 1952), пов'язане з розвитком гиперадреналинемии. Фізіологічна концентрація адреналіну in vitro, за даними багатьох авторів (Н. С. Джавадян, .1951; К. Р. Карагезян, 1954; А. А. Маркосян, 1960; Stocker, 1952), не прискорює згортання крові, а висока - прискорює його (Waldron, 1951). Ferattini і співавт. (1953) виявили, що адреналін викликає збільшення числа тробоцитов, рівня фактора V, зменшення кількості антитромбіну. Поданим А. А. Маркосяна (1960), після ін'єкції адреналіну зменшується кількість тромбоцитів, падає рівень фібриногену, але підвищується тромбопластическая активність. Суперечливість отриманих даних пояснюється, мабуть, різним впливом на згортання крові різних доз адреналіну, що було продемонстровано раніше Hirayama (1925) і Tanaka (1928). Малі дози адреналіну в експерименті вкорочують час згортання завдяки збільшенню вмісту фібриногену і тромбіну і зменшення активності антитромбіну, великі дози діють навпаки.
З наведеного матеріалу випливає, що вплив глюкокортикоїдів на систему згортання крові являє собою не до кінця розкритий процес; тим не менш, можливість безпосередньої взаємодії стероїдів і згортання повинна бути вивчена. Так, нами при паралельному дослідженні вмісту вільних 17-оксикортикостероїдів (ВКБ) і рівня ендогенного гепарину в плазмі 7 хворих в період преднизолонотерапии була виявлена чітка коррелятивная залежність між цими величинами (рис. 49) (r = 0,6). У двох здорових осіб після навантаження АКТГ пролонгованої дії в крові через 4 год визначалося підвищення рівня ендогенного гепарину. У цей же період спостерігався максимальний підйом концентрації 17-оксикортикостероїдів. Через 24 год обидва показники приходили до вихідного рівня. Можливо, що зміна внаслідок посиленого розпаду гепариноцитов (Н. Б. Пошкуе, 1964) рівня ендогенного гепарину при стероїдної терапії є пусковим механізмом, який впливає на згортання крові. Прямий фармакологічний вплив глюкокортикоїдів на рівень гепарину було виключено нами в експериментах in vitro, так як жодна з трьох зростаючих доз преднізолону (6,15 і 30 в) не впливала на рівень гепарину. Так як кореляції між вмістом 17-ОКС в плазмі та іншими показниками згортання не отримано, то нам видається можливим, що первинне дію кортикостероїди здійснюють, змінюючи рівень гепарину.
Рис. 49. Коррелятивная залежність між рівнем ендогенного гепарину і змістом 17-ОКС в крові.
По горизонталі - концентрація 17-ОКС в крові; по вертикалі - рівень ендогенного гепарину в крові.
