Застосування α-адренергічних блокаторів - симпатолітиків типу гуанетидину (фірмові назви різних препаратів: исмелин, изобарин і синтезований В. X. Фельдманом в СРСР у 1962 р. октатензин-октадин, санотензин) показало, що в даний час ми не володіємо потужними гіпотензивними засобами, ніж ці речовини (Page, 1965). Maxwell з співавт. (1959) передбачає, що гіпотензивна дія гуанетидину обумовлено придушенням вироблення або перенесення субстанцій адренергічного ефекту в мионевральных пластинках без конкурентного парасимпатичного паралічу. Гіпотензивний ефект исмелина був встановлений і радянськими дослідниками (М. А. Ратнер з співавт., 1962; Н. В. Семенович і співавт., 1962; В. Н. Варакин, 1967; В. В. Козлович, 1967), а спеціально при нирковій стійкої гіпертонії - П. Т. Савченковій і Є. М. Кузнєцової (1964) в нашій клініці. Препарат призначався 50 хворим стійкою гіпертонією (серед них у 9 була ниркова недостатність), не поддававшейся ніякої іншої терапії. Показаннями до призначення при нирковій недостатності з'явилися енцефалопатія, ретинопатія з набряком соска зорового нерва і геморагіями і серцева недостатність.
Добова терапевтична доза становила в середньому 50 мг і досягалася поступово; так само поступово (по 10 мг через кожні 3 дні) вироблялося і її зниження.
Як видно з табл. 58, у переважної кількості хворих (91%) був досягнутий чіткий гіпотензивний ефект, але під час та по закінченні лікування нирковий кровотік і клубочкова фільтрація (рис. 63) знижуються; при цьому фільтраційна фракція при достатній функції нирок падає, а при їх недостатності - підвищується. Застосування октадина викликає значне зменшення головного болю, спостерігалось майже у всіх хворих, сприятливу динаміку ЕКГ (у 70%) і зворотний розвиток змін очного дна біля 25% загального числа хворих. Максимальні дози октадина у переважної кількості хворих вызь1вают ортостатичні реакції (аж до непритомності), що змушує помітно зменшувати дозу або навіть відміняти препарат; однак скасування його вже в найближчі дні призводить до зростання артеріального тиску до вихідних величин. Тому для клінічних цілей застосування октадина (изобарина, исмелина, санотензина) повинно супроводжуватися одночасним прийомом лікарських речовин, що зменшують ортостатичні реакції; до них відносяться гіпотіазид (С. М. Виничук, 1968) в дозі 50-100 мг через день і резерпін в дозі 0,25-0,5 - 0,75 мг на день. Така комбінація дозволяє зменшити ефективну дозу октадина до 20-30 мг pro die при задовільному самопочутті хворих, що довгостроково (до 4-5 років) користувалися зазначеної терапією (рис. 64). Тривале застосування такої активної гіпотензивної терапії цілком можливо і тому, що несприятливі зміни ниркових функцій, настільки виражені у перший період застосування октадина, поступово (зазвичай до 4-5-го місяця) повертаються до вихідних (див. рис. 64) при стабілізації зниженого АТ. Подібні зміни спостерігали Page (1961) при лікуванні хворих исмелином протягом 1,5 років і Smith (1965) - протягом року. Характер і частота побічних явищ при лікуванні 50 хворих октадін (Н. Т. Савченкова, Е. М. Кузнєцова, 1964) представлені на рис. 65. У рідкісних випадках ортостатичні коливання кров'яного тиску можуть бути причиною серйозних порушень мозкового кровообігу аж до розвитку геміплегії. Ми маємо подібним спостереженням, що стосуються хворого 35 років, без церебральних порушень в анамнезі, одержував октадин з приводу стійкої (понад 200/110 мм рт. ст.) гіпертонії, пов'язаної з хронічним гломерулонефритом 3-річної давності. Ішемія мозку, що виникла при вставанні хворого вночі з ліжка, призвела до необоротної геміплегії.
Рис. 63. Вплив октатензина на клубочкову фільтрацію.
а - до і б - після лікування
Рис. 64. Вплив тривалої гіпотензивної терапії на артеріального тиску і функції нирок.
Рис. 65. Побічні явища при лікуванні октатензином.
Що стосується азотовидільної функції нирок, то вона дещо порушується, особливо при наявності ниркової недостатності (див. рис. 62); це змушує ставитися з великою обережністю до застосування симпатолітиків типу исмелина при азотемії. Наростає в подібних випадках і гіперкаліємія, коррелирующая іноді зі зниженням клубочкової фільтрації. Суттєвих змін складу сечі під впливом октадина зазвичай не відбувається. При лікуванні злоякісної гіпертонії гуанетидином швидке зниження АТ небажано (Leishman, Sandler, 1965, 1967).
Після появи гуанетидину набір адренергічних блокаторів симпатичної нервової системи значно збільшився; в даний час література сповнена описом нових препаратів цього типу. Бетанидин (А. Н. Бритів, 1966; Editiorials Brit. Med. J., 1967) схожий з гуанетидином та при прийомі per os викликає зниження АТ тривалістю до 5 ч. Ефективна добова доза препарату коливається від 30 до 25 мг pro die. У зв'язку з наявністю ортостатичних реакцій для зменшення останніх він часто комбінується з тіазидовими діуретиками. Препарат рідше, ніж гуанетидин, викликає діарею. Мабуть, одним з кращих симпатолитических коштів є дебризоквин (Debrisoquine sulfate - Declinax) (Athanassiads і співавт., 1966; Kitchin і співавт., 1966). Він так само, як гуанетидин, блокує постганглионарную симпатичну активність, але на відміну від нього не виснажує периферичних запасів норадреналіну і не пригнічує споживання і звільнення екзогенного норадреналіну, як це робить бретиліум. Вивчення впливу препарату на функції нирок показало, що гіпотензивний ефект дебризоквіну пов'язаний із зменшенням периферичного судинного опору, в тому числі і в нирках. RBF залишається цілком задовільним, але GFB у вертикальному положенні знижується. Екскреція препарату у людини в основному здійснюється нирками. Призначення препарату 45 хворим з високою і стійкою гіпертонією (Kitchin a. oth., 1966) протягом 12-34 місяців показало, що у більшості пацієнтів досягається ефективний контроль за артеріальним тиском, в тому числі і у хворих з нирковою недостатністю. Середня доза препарату в початковий період лікування склала 45 мг (від 10 до 120 мг) pro die, але надалі її довелося підвищити до 75 мг (від 20 до 200 мг); таким чином, у більшості хворих необхідно поступово збільшувати дози препарату або додавати салуретики. Дебризоквин виявлявся ефективним і викликав менший побічний ефект, ніж гуанетидин, і Athanassiads і співр. (1966), призначивши дебризоквин 41 хворому, виявили збільшення вмісту сечовини лише у 2, хоча у 5 пацієнтів вихідний рівень сечовини перевищував 60 мг%. За даними Abrams з співавт. (1964, - цит. за Athanassiads, 1966), препарат викликає невелике зниження RBF і GFR; в окремих хворих можлива деяка затримка рідини і поява набряків.
Для лікування гіпертонії, в тому числі і ниркової, застосовується синтезований в 1964 р. гуаноксан, близький за структурою до гуанетидину (комбінація молекули гуанетидину та бензодиоксана). Будучи також постганглионарным α-адренергічним блокатором, він одночасно знижує вміст катехоламінів у центральній нервовій системі (гіпоталамус) і має, таким чином, крім периферичного, і центральним дією. В результаті робіт Buedy і співавт. (1967), Beinert і Davey (1965) і Frochlich і співавт. (1966) встановлено гіпотензивний ефект препарату, близький до ефекту гуанетидину, але з менш вираженими побічними діями. Зміни рівня залишкового азоту і складу сечі препарат не викликав (Buedy і співавт., 1967). Близьким до гуанетидину є препарат LD-3598 (Lagrue з співавт., 1966), відрізняється від нього більшою тривалістю дії і виявився дієвим при стійкої гіпертонії, викликаного хронічним пієлонефритом.
За останні роки з'явилися повідомлення про дії нового препарату дихлорфениламиноимидазолина. Так, Hoan (1966) застосував його 23 хворим з нирковою гіпертонією в дозі від 75 до 450у на добу. Гіпотензивний ефект (що супроводжувався брадикардією) спостерігався при дозі 225-300 ү. Близькі результати отримав Messerich (1966), який відзначив оптимальне зниження АТ на 3-4-й день лікування у дозах 75 у 3 рази в день. Спеціально вивчали вплив цього препарату на функції нирок Віск, Heiunsoth та інші (1966) не зазначили після лікування змін кліренсу РАН і інуліну. Особливістю дії препарату є виражений седативний ефект.
Впровадження за останні роки в терапію гіпертонії дигидрооксифенилаланина, що випускається під назвою a-methyl-Dopa (альдомет, допегит), показало, що цей препарат може бути використаний і при ниркової гіпертонії, в тому числі і при нирковій недостатності. По всій імовірності, він є інгібітором декарбоксилази (Page, 1965), тобто має непрямим антигипертоническим дією; крім того, передбачається, що терапевтичний ефект його пов'язаний зі зниженням рівня серотоніну і норадреналіну в центральній нервовій системі. Bracharz і співавт. (1965) вважають, що при ниркової гіпертонії a-methyl-Dopa застосовувати доцільніше, ніж комбінація резерпіну з гипотиазид, так як він діє ефективніше. Vorbiirger і співавт. (1965), застосувавши альдомет у 55 хворих в дозі від 0,75 до 2 р в день, отримали ефект у 51 випадку, у тому числі у 15 пацієнтів - відмінний. Клубочкова фільтрація при цьому зменшилася лише на 2%. Все ж Page (1965) вважає доцільним застосування комбінації альдомет із салуретиками.
Woods і Blythe (1967) також показали, що a-methyl-Dopa при підвищенні рівня залишкового азоту мало ефективний навіть у дозі 6 г pro die, і вважають, що в тих випадках, коли прийом 2 г pro die не викликає зниження АТ, подальше збільшення дози недоцільно. У цих випадках показана терапія гуанетидином незалежно від стану функції нирок. Зниження ниркових функцій при вживанні альдомет значно менший, ніж при застосуванні інших ефективних гіпотензивних препаратів (гуанетидину), a RBF має тенденцію до підвищення (Моуег і співавт., 1966). Paquet і Blittersdorf (1967) вказують, що при дозі препарату понад 1 г на добу відмічається невелике зниження рівня калію в сироватці, а екскреція фарби фенолрот підвищується. Альдомет виявляється ефективним у тих випадках, коли неможливо обмеження прийому хлористого натрію до 3 м і менше. Як одне з можливих ускладнень при тривалому лікуванні a-methyl-Dopa описана аутоімунна гемолітична анемія (Neinreich і співавт., 1967).
Перерахована група симпатолітиків є найефективнішою і повинна застосовуватися, як правило, у випадках стійкої, не піддається іншим видам терапії, гіпертонії, при відсутності вираженої ниркової недостатності, що супроводжується азотемією. Порівняльну оцінку дії исмелина і альдомет справили Е. В. Еріна і співавт. (1967). вказують, що по силі дії останній препарат поступається исмелину і тому повинен застосовуватися при гіпертонії середньої тяжкості. Доцільна комбінація кожного препарату з гипотиазид.
