Стероїдна терапія. Інтерес до неї виник після того, як було показано, що введення великих доз АКТГ здатне ліквідувати явища нефротичного синдрому при гломерулонефритах. З тих пір ставлення до цього методу коливається від величезного ентузіазму до його повної відсутності» (Ross, Smith 1963).
Рис. 22. Вплив терапії гипотиазид і преднізолоном на електролітний баланс, діурез, набряки, АТ при нефротичному синдромі.
Хоча більшість дослідників (Metcoff, 1963; Н. А. Ратнер, 1963; Н. А. Ратнер з співр., 1964; М. Я. Ратнер, 1964; Т. А. Богородская, А. Я. Ярошевський, 1966) вказують, що діурез при стероїдної терапії може різко зрости (у 50% хворих, за Metcoff), нам доводилося бачити і наростання нефротических набряків, особливо у перші 10-15 днів терапії стероїдами. Тому ми згодні з думкою Ross і Smith (1963) про те, що цю терапію бажано починати після сходження або зменшення набряків, спричинених іншими засобами. Однак у тих випадках, коли набряки наполегливі, їх наявність не повинно зупиняти від застосування стероїдних гормонів, тим більше, що (рис. 22) воно може потенціювати ефект діуретиків. Дози преднизона і преднізолону повинні бути досить високими (50-60 мг) і застосовуватися протягом 4 тижнів, з подальшим зменшенням протягом 14-20 днів. Moeschlin (1965) вважає можливим давати до 75-100 мг на добу. Доза дексаметазону - 10 мг протягом того ж строку. Порівняння отриманих результатів при дозі 20 мг протягом 2 тижнів (Ross, Smith, 1963) з вказаними (Metcoff, 1963; М. Я. Ратнер, 1964) показало, що найкращі результати досягаються при тривалих і масивних курсах. Якщо ефект відсутній, то максимальна доза подовжується до 8 тижнів. Ряд клінік за кордоном проводить підтримуючу терапію після отримання ремісії протягом перших 3 днів кожного тижня протягом 12-18 місяців (Lange та ін., 1955, 1957).
У нашій клініці ми після проведення основного курсу протягом 6-8 тижнів через 3-6 місяців призначали повторні, так як іноді могли, як і М. Я. Ратнер (1964), спостерігати ефект лише після другого і наступних курсів. Разом з тим, зустрічаються хворі, які не можуть перенести звичайний курс стероїдної терапії (болі в животі, зміни настрою, важко контрольована гіпертонія). У цих випадках іноді доцільно спробувати відразу ж переривчасте лікування по 3 дні на тиждень з 4-денними інтервалами. Ми відмовилися від введення АКТГ в кінці курсу, так як спеціальні дослідження, проведені Е. Б. Леві (1966), показали, що, як правило, після нього зниження функції наднирників відсутній або виражений незначно. Так, у відповідь на введення 30 хворим з нефротичним синдромом 50 ОД АКТГ пролонгованої дії наростання в плазмі і виділення з сечею 17-оксикортикостероїдів до і після стероїдної терапії скільки-небудь істотно не відрізнялися (зниження функції спостерігалося у 3 хворих).
Оцінка ефективності лікування і його результатів ускладнена тим, що більшість авторів користуються різними критеріями; поряд з цим Л. Н. Полянцева (1960) і Sarre (1960) відзначають неефективність цієї терапії у хворих з нефротичним синдромом. В залежності від результатів терапії виділяється від 4 до 7 груп хворих (табл. 10), а цілий ряд дослідників взагалі не приводять використовувалися ними критерії оцінки.
| Riley, Scaglione (1959) | Metcoff (1963) | Schreiner (1963) |
| 1. Зникнення всіх ознак хвороби 2. Залишається лише протеїнурії 3. Максимально виражені ознаки активного захворювання 4. Захворювання «у повному розквіті» 5. Азотемія або уремія 6. Смерть від уремії 7. Смерть від інших причин |
1. Повна ремісія. Немає набряків і протеїнурії. Кількість альбумінів сироватки більше 3,22%, холестерину менше 300 мг%, хороше самопочуття. При біопсії дозвіл або стабілізація процесу 2. Неповна ремісія. Немає набряків, зниження протеїнурії (менше 3 г на добу при введенні білка не менше 80 г). Альбуміни сироватки більше 2,5 г%, холестерину менше 400 мг%, хороше самопочуття. При біопсії - поліпшення, але із збереженням ознак активності. Відсутність суттєвих змін функцій нирок 3. Часткове поліпшення без ремісії. Сходження набряків без зміни протеїнурії. Клінічне покращення без змін біохімічних, функціональних і морфологічних показників |
Група 4. Повна ремісія, тобто протеїнурія менше 90 мг/24 год, нормалізація вмісту альбуміну в сироватці, зникнення всіх інших ознак Група 3. Частковий, істотний відповідь: значне зменшення протеїнурії, підвищення вмісту альбуміну в сироватці, майже повне зникнення симптомів, тобто у хворих зникає нефротичний синдром, але не поразка нирок Група 2. Кількісне зменшення протеїнурії без істотного підйому білків крові, але зі зменшенням багатьох симптомів, включаючи набряки Група 1. Контролювання набряків без зменшення протеїнурії та зміни концентрації альбуміну в сироватці Група 0. Відсутність поліпшень або смерть до того, як ці зміни могли б розвинутися |
Складність зіставлення ефективності терапії збільшується ще тим, що наведені Metcoff критерії не є загальноприйнятими хоча б тому, що повторна пункційна біопсія проводиться ще далеко не завжди.
Нами використовувалися такі критерії.
Повна ремісія - зникнення всіх клінічних симптомів захворювання та нормалізації лабораторних показників, в першу чергу складу сечі і білків крові протягом усього терміну спостереження (від 1 до 3 років). Під значним поліпшенням розумілося зникнення всіх клінічних проявів нефротичного синдрому, зменшення протеїнурії в 10 разів і більш, зникнення циліндрурія або зернистих циліндрів, зменшення гематурії більш ніж в 3 рази. Про поліпшення ми вважали можливим говорити при наявності суб'єктивного поліпшення і зменшення вираженості якого-небудь симптомів.
М. Я. Ратнер (1964) з 58 хворих з нефротичним синдромом помірної вираженості» після першого курсу стероїдів спостерігала повну ремісію у 2, а загальна кількість хворих з ремісією склало 24; у частини хворих, крім того, поліпшувалися біохімічні показники сироватки. В той же час з 10 хворих з різко вираженими «рефрактерними» набряками ремісія не спостерігалась в жодному разі. Взагалі частота ремісії при нефротичному синдромі виявилася статистично менш значущою (при повторних курсах), ніж при помірної протеїнурії або інших формах гломерулонефриту. Тривалість захворювання понад 3 років знижувала ефект (М. Я. Ратнер та співавт., 1967). За сумарними даними Blainey та ін. (1960), Earle (1960) і Mexwell та ін. (I960), з 67 хворих повна ремісія спостерігалася у 20 осіб, а відсутність ефекту - у 18.
Ross і Smith (1963) призводять зведення літератури, згідно з якою лікування стероїдами повністю звільнив від протеїнурії 12 з 111 хворих (11%); автори відзначили це у 4 з 26 спостерігалися ними хворих. Та чи інша ступінь поліпшення відзначалася у 11 хворих Moeschlin (1965) у хворих з нефротичним синдромом в загальнотерапевтичному відділенні спостерігав такий ефект у 1/3 хворих. Н. А. Ратнер (1965) з 70 хворих хронічним нефритом, які лікувалися кортикостероїдами, повне одужання, тобто зникнення набряків, нормалізації складу сечі, білків і ліпідного складу крові, зазначила у 5 хворих липоидно-нефротичним синдромом. Оцінка лікувального ефекту ускладнена тим, що в більшості робіт не здійснено зіставлення ефективності стероїдної та симптоматичної терапії, так як відома здатність нефротичного синдрому протікати з ремісіями під впливом різних причин. Тим більший інтерес представляють дані Shreiner(1963) (табл. 11).
Нами порівняна ефективність терапії кортикостероїдами (24 хворих) та симптоматичної терапії (12 хворих) нефротичного синдрому, викликаного гломерулонефритом (табл. 12).
Під впливом стероїдної терапії найбільш вірогідно зменшувались набряк та протеїнурія. У тих випадках, коли преднізолон виявляє протинабрякову дію, останнє може бути пов'язано з різними патогенетичними механізмами: зменшення протеїнурії і гіпопротеїнемії, пригніченням реабсорбції натрію (у тому числі і антиальдостеронным шляхом, на що вказують прямі дослідження Н. А. Ратнер з співр., 1964, і дані, отримані в нашій клініці Б. Б. Бондаренко). Збільшення екскреції натрію і діурезу в окремих випадках може бути пов'язано і з наростанням клубочкової фільтрації (рис. 23) (з роботи Н. Т. Савченковій). Однак, як видно з цього малюнка, можливі й інші типи впливу преднізолону, що не супроводжуються збільшенням фільтрації. Н. А. Ратнер у співавт. (1967) також зазначає протинабряковий ефект стероїдів при нефротичному набряку.
Рис. 23. Типи (I-IV) впливу преднізолону на клубочкову фільтрацію при нефротичному синдромі.
Досвід застосування резохин, хлорохіну, делагила і плаквинила (Л. Н. Полянцева) в клініці Е. М. Тареєва показав, що при наявності нефротичного синдрому ці препарати доцільно призначати в комплексі зі стероїдними гормонами, особливо в період зниження дози останніх. Неодмінною умовою використання аминохинолинов є велика тривалість безперервної терапії (від 4 місяців до 1,5-3 років).
Що стосується нефротичного синдрому при дисемінований червоний вовчак, то при ньому стероїдна терапія іноді може викликати деяку ремісію (Maxwell та ін., 1960). А. В. Іванова (1967) вказує, що ефективність може спостерігатися лише при ранньому застосуванні в дозі 30-60 мг на добу. Ми володіємо даними 12-річного спостереження над хворий В., 32 років, яка отримує стероїдну терапію підтримуючими дозами протягом 10 років. Через 4 роки від початку захворювання і застосування стероїдної терапії у неї з'явилися виражена протеїнурія (до 15 г на добу), набряки, гіпопротеїнемія (до 4 г%). Через 2 роки наполегливої стероїдної терапії протеїнурія різко зменшилася (до 1 -1,5 г на добу), білок плазми зріс до 6-6,5 г, набряки зникли і не з'являлися знову. Стероїдна терапія підтримуючими дозами по 10 мг на добу тривала до 1968 р. Схожий випадок призводять Ст. А. Насонова і співавт. (1967), спостерігали протягом 7 років хвору з нефротичним синдромом, спричиненої системним червоним вовчаком та успішно лікування дексаметазоном.
Незважаючи на спроби застосування стероїдів при амілоїдозі, зведені дані (8 своїх і 18 літературних спостережень Maxwell і співавт., 1964) змушують поки вважати це питання вирішеним негативно. Правда, 3. В. Костіна (1968) з клініки А. Я. Цигельника спостерігала при призначенні 10-15 мг у добу позитивні результати у хворих амілоїдозом, викликаним туберкульозом легень, а також гальмування розвитку експериментального амілоїдозу. Наявні в літературі вказівки, що застосування при амілоїдозі стероїдів може призвести до геморагічних шкірних висипань, підкріплюються і нашим досвідом, коли внаслідок помилкового діагнозу у хворого амілоїдозом стероїдна терапія привела до швидкого розвитку ниркової недостатності і геморагічних проявів. Експериментальні дані, отримані Н. А. Мухиным (1967), говорять про те, що преднізолон в дозах 1,5 і особливо 3 мг на кг ваги тіла у кролів кілька (хоча і менш різко, ніж резохин) гальмує розвиток амілоїдозу, викликаного підшкірним введенням 10% суспензії казеїну (преднізолон вводиться одночасно з казеїном). Однак при цьому спостерігаються і ознаки пошкоджуючої дії гормону на тканини (особливо нирок) у вигляді помірного склерозу і гіалінозу, набрякового повнокров'я з інфільтрацією строми. Капілярні петлі клубочків з оголеними і потовщеними мембранами різко PAS - позитивні, а в епітелії канальців спостерігаються гиалиново-вакуольна дистрофія і некробіоз. Заслуговують уваги і спостереження Н. А. Мухіна (1967) про затримку казеїнового амілоїдозу під впливом резохин, що, можливо, пов'язано з пригнічуючою дією останнього на ферменти клітин ретикулоендотелію, відповідального за збочення білково-синтетичної функції при амілоїдозі.
Стероїдна терапія протипоказана при вираженій нирковій недостатності та високому кров'яному тиску. Однак помірна ступінь гіпертензії (до 170/100 мм рт. ст.) дозволяє в більшості випадків при поєднанні з резерпіном, гипотиазид або гексонием провести курс лікування стероїдними гормонами.
Побічні явища при лікуванні стероїдами добре вивчені (Metcoff, 1963, Р. П. Шульцев, 1964, 1968). Це «місяцеподібне» обличчя, striae, що спостерігаються особливо часто при нефротичному синдромі з вираженими набряками, відкладення жиру, підвищення апетиту, зміна психіки, acne, гостра виразка шлунка, шлункові кровотечі, підвищення АТ, діабет, гіпокаліємія, полінуклеарний лейкоцитоз, эозино - і лімфопенія, інфекційні ускладнення. Однак частота серйозних ускладнень не дуже велика. Так, М. Я. Ратнер (1964) виявила виразкові кровотечі у 1,8% випадків. Ми спостерігали перфорацію виразки шлунка в одному випадку з 235 осіб. Тим не менш, для максимальної безпеки необхідно ретельне збирання анамнезу, призначення атропіну і лужних вод в період призначення стероїдів і ретельний контроль за скаргами. З більш рідко зустрічаються ускладнень ми спостерігали 2 випадки випадання волосся з подальшим їх відростанням після відміни преднізолону. Треба мати на увазі і можливість різкого обважнення стронгілоїдозі під впливом кортикостероїдів.
Особливої уваги потребує період зниження дози гормону. В нашій клініці зниження на 5 мг преднізолону займає 3 доби. Moschlin (1965) знижує дозу на 10 мг протягом тижня. Саме при зниженні дози і в період скасування майже у 25% хворих спостерігається підвищення температури, іноді до 38°, що триває від 2 до 7 днів. Воно далеко не завжди пов'язане з інфекційними ускладненнями, так як лихоманка виникає і при призначенні антибіотиків; найімовірніше вважати її причиною центральні порушення терморегуляції. В одному з випадків у період зниження дози на 10 мг виникла блискавично протікала пневмонія, яка призвела протягом доби до смерті.
Велике значення для оцінки перспективності стероїдної терапії мають гістологічні дослідження біоптату нирок. Ще в 1952 р. Bjrneboe з співр. висунули положення про те, що кортизон ефективний при мізерних клубочкових зміни. Подальші спостереження підтвердили це припущення (Blainey з співр., 1960; Vernier з співавт., 1961; Brewer, 1964; Drumraon з співавт., 1966). Brewer (1964) спостерігав у І з 18 хворих з мінімальними змінами повну і у 5 - неповну ремісію, і тільки у 1 хворого не спостерігалося реакції на стероїди, тоді як при мембранозном нефриті повна ремісія отримана у 9, а неповна - у 4 з 29 хворих, у 12 - поліпшення не було; у хворих з проліферативним частіше, ніж у пацієнтів з мембранозный, нефритом спостерігалися неповна та часткова, але в жодному разі не мала місця повна ремісія. Ефект стероїдів при мінімальних змінах полягає не тільки в клінічній ремісії, але й у відновленні подоцитов (Folli з співавт., 1958; Vernier з співавт.,
1961). Думка про те, що найкращий ефект спостерігається при мінімальних клубочкових зміни, мабуть, безперечно, однак питання про ефективність цієї терапії при мембранозної і проліферативної формах далеко не ясний (табл. 13).
В роботі М. Я. Ратнер з співр. (1967) було показано, що шанси на можливість ремісії при хронічному нефриті з нефротичним синдромом зменшуються, коли він морфологічно характеризується пролиферативно-фибропластическом процесом. Hardwicke з співавт. (1966) вказали, що найбільш успішно застосування стероїдів при мінімальних змінах» клубочків. У хворих з мембранозным гломерулонефритом лікування чистими стероїдами може дати ефект не менш ніж через 4 тижні; що стосується хворих з проліферативним гломерулонефритом, то спостерігається у частини осіб поліпшення має місце лише при призначенні стероїдів протягом більше 4 тижнів. Разом з тим, зменшення або зникнення протеїнурії, на думку Ross, ще не означає безумовного поліпшення прогнозу. Оцінка ефективності стероїдів при мінімальних змінах» утруднена ще й тим, що ця форма дає великий відсоток спонтанних ремісій. Ні у одного з 30 хворих з мембранозної формою, описаних Hardwicke, не спостерігалося позитивного ефекту від стероїдів, а 50% із них померли протягом 3-6 років від прогресуючої ниркової недостатності. Позитивні результати можуть бути отримані і у частини хворих з проліферативною формою, але, на думку Hardwicke з співавт., у ряді випадків поліпшення складу сечі може супроводжуватися зниженням ниркових функцій. Ross також вказує, що у хворих з мембранозным і проліферативним гломерулонефритом застосування стероїдів може прискорити настання смерті, тоді як природне протягом цих форм при відповідному дієтичному режимі може бути більш тривалим. 10 спостерігалися нами хворих, де була зроблена біопсія нирок, отримували стероїди. У одного хворого з мінімальними і у одного - з мембранозными змінами отримано хороший безпосередній ефект, у однієї хворої з мінімальними змінами при відсутності позитивного ефекту розвинулося ускладнення у вигляді генералізованої інфекції і настала смерть від менінгіту.
З 7 хворих з пролиферативно-фибропластическом процесом, отримували стероїди, безпосередній ефект у вигляді зниження ступеня протеїнурія, циліндрурія, спадання набряків отримано 4; у 2 з них зміни знову наростали після припинення курсу стероїдів, а у двох після 2-го курсу з'явилися ознаки ниркової недостатності. У 3 хворих ефекту отримано не було, у 2 з них теж з'явилося наростання ниркової недостатності (1 хвора померла).
Поряд з гістологічною картиною велике значення для оцінки терапії має і селективність протеїнурії, тим більше що ступінь селективності як показник зіставлення з результатами морфологічних досліджень відображає тяжкість ураження базальної мембрани і інших частин ниркового фільтру (Cameron, White, 1965; Blainey і співавт., 1960; Cameron, 1967). Стероїдна терапія, як правило, тим менш ефективна, ніж менш селективна протеїнурія (Joachim і співавт., 1964; Cameron, White, 1965; М. С. Ігнатова з співавт., 1969).
