Таке лікування рекомендується: а) хворим з масивним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (гістологічно доведено інвазія трьох або чотирьох вузлів одного з колекторів або виявлені метастази одночасно в декількох групах вузлів, наприклад пахвових і парастернальных або підключичних і т. д.); б) хворим, що перебувають в пременопаузальном періоді та менопаузі. Гормонотерапія у молодих жінок, особливо молодше 30 років, і в похилому віці (старше 70 років) не рекомендується. Останнє пов'язано більше з небезпекою ускладнень при застосуванні гормональних препаратів, ніж з малою чутливістю до них.
Як було показано вище, при множинних метастазах в лімфатичних вузлах, виявлених у препараті після мастектомії, більш ніж у половини хворих пухлина являє собою дисемінований процес, тому гормонотерапія розглядається як необхідний лікувальний захід, спрямований на боротьбу з карцинемией і пухлинними вогнищами у віддалених органах. Хоча механізм дії гормонів ще неясний, виявлення пухлинних клітинах специфічних гормональних рецепторів дозволяє припустити можливість прямої інгібіції їх поряд з зміною центральних регулюючих систем при тривалому впливі синтетичних гормональних препаратів. Правда, при підозрі на приховану дисемінацію пухлини перевага віддається хіміотерапії, однак, як показав досвід, поєднання хіміотерапевтичних і гормональних препаратів призводить до більш високих віддалених результатів внаслідок не тільки взаємного потенціювання, але і анаболічних ефектів гормонів, певною мірою знімають імунодепресивні впливу хіміотерапії.
Гормонотерапію при первинному раку молочної залози зазвичай починають з двостороннім овариэктомии, що дозволяє вивести з організму як класичні, так і некласичні естрогени. Видалення яєчників особливо показано хворим III патогенетичної групи (гіпертензійного-надниркової, див. с. 36), менш вигідно це у хворих II патогенетичної групи (оваріальної) і не показано хворим I (молодим) і IV («стареча» форма раку) груп. В літературі наводяться численні дані про кореляцію між надпочечниковым стероидогенезом, зокрема підвищенням рівня кортизолу, посиленням секреції АКТГ, збільшенням вмісту метаболічного гідрокортизону і появою метастазів раку (Deshpande, 1977). Для пригнічення функції надниркової після овариэктомии широко використовують тривале введення кортикостероїдів. В інших випадках після овариэктомии застосовують анаболічні гормони, які надають переважно периферичну дію. Терапевтичний ефект андрогенів не має суворої зв'язку з маскулінізації. Тривалість введення не піддається оцінці. Молодим жінкам (до 40 років) препарати вводять протягом декількох років після овариэктомии. Хворим з хроматинотрицательной характеристикою пухлини андрогени протипоказані через погіршення результатів більш ніж в 2 рази (Бавли Я. К., Нейштадт Е. Л., 1968), тому більшість фахівців вважають за краще проводити кортикостероїдну терапію після овариэктомии.
Досвід показав, що здійснення овариэктомии і гормонотерапії після мастектомії викликає затримку розвитку метастазів лише в перші 2 роки спостереження (табл. 11). У наступні роки результати лікування цієї групи хворих мало відрізняються від результатів у групі хворих, яким гормонотерапія не проводилася.
Ендокринологічний контроль після овариэктомии і гормонотерапії у хворих на первинно-операбельним раком молочної залози досить непросте, оскільки у значної частини хворих до лікування не виявлено достовірних відмінностей у вмісті гонадотропінів, пролактину, 17-р-естрадіолу, тотальних естрогенів, холестерину, глюкози, лужної фосфатази та інших біохімічних компонентів у порівнянні зі здоровими жінками. Правда, концентрація естрогенів і пролактину достовірно вище у хворих у періоді пременопаузи, ніж в періоді постменопаузи (Malarkey et al., 1977). Після овариэктомии відзначаються значне підвищення рівня некласичних фенолстероидов (на 20%), зниження рівня екскреції класичних естрогенів і підвищення вмісту 17-кетостероїдів за рахунок збільшення активності надниркових залоз. Досягаються в подальшому під впливом андрогенів або кортикостероїдів зменшення вмісту фенолстероидов і нормалізація співвідношення концентрацій різних фракцій естрогенів важливі для оцінки дії гормональних препаратів, але не можуть служити критерієм повноцінності лікування, оскільки не спостерігається паралелізм між клінічним перебігом хвороби та ендокринологічними показниками (Stoll, 1977). Слід підкреслити єдність думок про переваги оперативного видалення яєчників перед променевої кастрацією при додатковій гормонотерапії операбельних форм раку молочної залози. По-перше, овариэктомия дозволяє досягти зниження естрогенної активності в більш короткі терміни, оскільки основним джерелом останньої є тека-тканина і фолікулярні кісти яєчників. По-друге, під час лапаротомії вдається уточнити, чи метастатичне ураження печінки, заочеревинних вузлів і самих яєчників, інвазія яких пухлиною спостерігається відповідно у 3-15% та 5-9% хворих з III стадією раку. Нарешті, практика показує, що залишення яєчників Значно знижує терапевтичний ефект подальшого застосування андрогенів і кортикостероїдів, а у деяких жінок призводить до підвищення рівня гонадотропінів під впливом кортикостероїдів. Застосування останніх для придушення надниркової функції після променевої кастрації не тільки малоефективне, а й небезпечно.
Виявлення рецепторів стероїдних гормонів у пухлинних клітинах (їх можна знайти майже у 2/3 хворих, частіше у жінок в пременопаузальном періоді і менопаузі) також служить показанням до спрямованої гормонотерапії, хоча це недостатньо для передбачення сприятливої реакції на лікування. Відсутність рецепторів, зокрема естрогену (ЕР), первинної пухлини молочної залози може поєднуватися з більш раннім і частим появою місцевих рецидивів і метастазів незалежно від інших прогностичних факторів (розмір пухлини, її локалізація, метастази в регіонарних лімфатичних вузлах, вік хворого, застосування додаткової гормоно - або хіміотерапії). Так, за даними Knaight і співавт. (1977), з 145 хворих на первинний рак молочної залози ЕР в пухлини відсутні у 54; із числа останніх у 18 (34%) метастази виявлені протягом 18 міс після мастектомії в порівнянні з 13 91 хворий (14%), у яких виявлено ЕР. У хворих з метастазами в регіонарних вузлах при відсутності ЕР інтервал між мастектомії та появою віддалених метастазів був вдвічі коротше. Найбільша різниця спостерігалася у хворих молодше 50 років (відповідно 35 і 8%)- Достовірні спостереження, свідчать про те, що не тільки ЕР в карциномах хворих в періоді постменопаузи зустрічаються значно частіше, ніж в періоді пременопаузальном, але і утримання їх у пухлинах в 2-4 рази вище. Останнє пояснюється ендогенними естрогенами, «оккупирующими» рецептори і тим самим перешкоджають приєднанню екзогенного естрадіолу (Єльцина Н. Ст., 1978). Крім того, концентрація ЕР варіює від 5 до 2000 фемтомолей на 1 мг протеїну (в менопаузі концентрація ЕР 0,15 фемтомолей на 1 мг сухої маси пухлини вважається негативною, більше 0,25-позитивною, а у хворих, які зазнали овариэктомии, менше 0,4 - негативною, більше 0,75 - позитивної).
Оцінка ролі різних гормональних рецепторів поки ще зустрічає численні труднощі не тільки із-за дефектів техніки їх виявлення, але також з-за неясності даних про їх активності. Необхідно враховувати ряд провідних чинників. Наприклад, для розуміння взаємодії пухлинної клітини і гормону важливо оцінювати всю сукупність елементів біосинтезу, ядерну транслокації. Виявлено сезонні біологічні коливання кількості ЕР та їх залежність від менструального циклу. Остаточний висновок про ролі ЕР і ПР (прогестинорецепторов) зробити поки що важко. Тим не менш вже зараз успішно розвивається лікування фізіологічно неактивними антиэстрогенными препаратами (нестероїдними антигормонами), безпосередньо впливають на пухлинну клітину і не зачіпають центральні механізми гормоногенеза. За даними Законами (1977), застосування після мастектомії одного з антиэстрогенных препаратів - тамоксифену (використовуються також нафоксидин, кломіфен) в дозі 10 мг 2 рази на добу (перший місяць), 10 мг 3 рази на добу (другий і третій місяці) і 10 мг 2 рази на добу (четвертий місяць) при виявленні ЕР і ПР у хворих пременопаузального та менопаузального віку з пухлиною, віднесеної до III стадії (T3N2M0), призвело у 90% хворих - до безрецидивному течією в перші 2 роки після мастектомії. Доведена достатня ефективність антиэстрогенотерапии при лікуванні метастазів раку, на думку Stoll (1977), має велику майбутність.
Робляться спроби створення сполук, що володіють одночасно цитостатичними і антистероидными властивостями (подібні препарати уже застосовуються, наприклад эстрамустина фосфат, преднимустин).
Таким чином, показання до додаткової гормонотерапії після мастектомії ґрунтуються на наступних принципах:
1. Показанням до овариэктомии з подальшою андрогено - і (або) кортикостероидотерапией служать:
а) місцеве поширення пухлини (діаметр 5 см і більше, інфільтративний характер, швидке зростання, запальні зміни, виразки) і множинні ураження регіонарних лімфатичних вузлів (3 сайту й при гістологічному дослідженні після мастектомії);
б) переважно пременопаузальный період і менопауза;
в) хроматинположительная (виявлення тілець Барра більш ніж у 20% з 500 клітин пухлини) характеристика первинного вузла або метастазів в лімфатичних вузлах.
2. До застосування естрогенів і прогестинів є такі показання:
а) наявність ЕР і ПР у клітинах пухлини у хворих
у пременопаузальном періоді і менопаузі;
б) глибока менопауза (понад 5 років, краще понад 10 років);
Як зазначено вище, у всіх випадках додаткову гормонотерапію доцільно поєднувати з введенням хіміотерапевтичних препаратів.
