В даний час в клінічній практиці використовують нестероїдні (флютамід, анандрон) і стероїдні (мегестрола ацетат, ципротерона ацетат) антиандрогени. Механізми дії кожного з них значно відрізняються один від одного і є, мабуть, більш складними, ніж досягнення лише блокади андрогенного ефекту. У той же час загальною властивістю антиандрогенну є гальмування клітинного метаболізму циркулюючих андрогенів. Антиандрогени блокують активність ферментів на всьому етапі біосинтезу андрогенів тестикулярного і адренального походження на клітинному рівні передміхурової залози. В організмі людини наднирники є важливим джерелом андрогенів з більш слабкою біологічною активністю по відношенню до тестикулярным андрогенів. В той же час вони перетворюються в тестостерон і дигідротестостерон у клітинах передміхурової залози і таким чином реактивируют пухлинний ріст. Орхиэктомия не пригнічує секрецію адренальных андрогенів. У зв'язку з цим для досягнення тотальної андрогенної блокади доцільно поєднувати орхієктомію з введенням антиандрогена. Особливо важливе значення набуває лікування антиандрогенами при досягненні медикаментозної кастрації аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону. У цих випадках антиандрогени запобігають небажане підвищення рівнів тестостерону в крові, що спостерігається в початковій стадії лікування аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону, що може супроводжуватися спалахом захворювання.
Нестероїдні антиандрогени мають переваги перед стероїдними у вибірковості зв'язування з рецепторами андрогенів у тканині передміхурової залози, тоді як стероїдні антиандрогени зв'язуються в значній мірі з іншими гормональними рецепторами (прогестин, глюко - та мінералокортикоїдні). Нестероїдні антиандрогени позбавлені гормональної або антигормональною активності і можуть розглядатися як «чисті» антиандрогени. Основними вимогами до «чистим» антиандрогенам є: висока антиандрогенная активність, відсутність властивостей андрогенів, відсутність здатності утворення зв'язку з неандрогенными рецепторными протеїнами в простатичній клітці.
Чистим антиандрогеном є препарат RU-23908 (анандрон). Препарат не блокує процес перетворення тестостерону в дигідротестостерон, але гальмує транслокації в ядро андроген-рецепторного комплексу і цим знижує поглинання андрогенів в тканини-мішені. Анандрон швидко абсорбується при прийомі внутрішньо, період його напіврозпаду тривалий, чим і пояснюється повільне виділення з організму. Результати експериментальних досліджень на кастрованих щурах-самцях показали, що при прийомі всередину анандрона в дозі 10 мг/кг лише 20 - 40% андрогенних зв'язують локалізацій у передміхуровій залозі залишаються неоккупированными. При цьому відзначаються значне наростання змісту цитозольных андрогенрецепторов і ослаблення утримання стероидно-рецепторного комплексу в ядрі. На противагу цьому агоніст андрогенів - тестостерону пропіонат - підвищує в тканини передміхурової залози рівень ядерних рецепторів андрогенів, що призводить до стимуляції активності простатичної клітини. Отже, утворення стійкого зв'язку анандрона з цитоплазматичними рецепторами андрогенів перешкоджає прояву дії андрогенів на клітинному рівні передміхурової залози. Особливості кінетики метаболізму анандрона - повільне виділення з крові і низька швидкість метаболізму - забезпечують збереження постійно високого рівня препарату поблизу клітини-мішені. По мірі дисоціації комплексу анандрон - цитоплазматичні рецептори андрогенів препарат здатний повторно асоціюватися з цитоплазматичними рецепторами андрогенів. Таким чином, при лікуванні анандроном створюються умови, що перешкоджають реалізації впливу андрогенів на рівні простатичної клітини. Ця цінна властивість препарату може бути використано для ад'ювантної терапії при орхиэктомии або медикаментозної кастрації для нейтралізації ефекту адренальных андрогенів. Адренальные андрогени включають 30-40% тропний активності тотальних андрогенів, що роблять вплив на передміхурову залозу, і властивість анандрона блокувати їх вплив є цінною перевагою цього препарату перед орхиэктомией і эстрогенотерапией. Анандрон ефективний при лікуванні хворих на рак передміхурової залози з рецидивом захворювання після попереднього эстрогенотерапии. При цьому необхідно використовувати більш високі дози, ніж при ад'ювантній терапії, так як у хворих, які отримували эстрогенотерапии), концентрація рецепторів андрогенів в тканині пухлини вища, ніж після орхиэктомии. Наявні до цього часу клінічні та експериментальні дані свідчать про те, що повна нейтралізація тропного ефекту ендогенних андрогенів на передміхурову залозу не може бути досягнута лише використанням чистого антиандрогена, який конкурує з андрогенами за зв'язування з рецепторами андрогенів в гіпоталамусі і аденогіпофізі. Тестикулярних секреція андрогенів знаходиться в основному під контролем лютеїнізуючого гормону, секреція якого, в свою чергу, регулюється концентрацією циркулюючих андрогенів. У зв'язку з цим блокада андрогенного дії антиандрогенами перешкоджає реалізації їх впливу не тільки на передміхурову залозу, але і на рівні аденогіпофіза і гіпоталамуса, де андрогени гальмують виділення лютеїнізуючого гормону і гонадотропін-рилізинг-гормону. Порушення антиандрогенами негативного зворотного зв'язку ендогенних андрогенів з аденогипофизом викликає значне збільшення секреції лютеїнізуючого гормону і тестостерону, що в кінцевому рахунку може повністю нейтралізувати вплив антиандрогенну на рівні передміхурової залози. З цього випливає необхідність поєднання лікування антиандрогенами з препаратами, що пригнічують секреторну активність аденогіпофіза. Впровадження в клінічну практику агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону відкрило нові можливості у досягненні гальмуючого ефекту на секрецію тестикулярних андрогенів - медикаментозної кастрації. Однак використання агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону не усуває необхідності застосування антиандрогенну, що обумовлено посиленою секрецією адренальных андрогенів після гальмування біосинтезу андрогенів яєчок. Важливе клінічне значення має синергізм агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону з анандроном. При цьому підвищується ефективність кожного компонента і знижуються дози, необхідні для лікування цими препаратами. Лікування анандроном раку передміхурової залози добре переноситься хворими і може застосовуватися довгостроково. Препарат приймають всередину по 150 мг 2 рази на день протягом 10 тижнів. Антиандрогенная молекула анандрона позбавлена агоністичного гормонального ефекту і не викликає метгемоглобінемії, її структура досить стабільна для тривалого збереження її в активній формі в крові. Це властивість препарату забезпечує стійке прояв його конкурентних властивостей на рівні рецепторів андрогенів в тканині пухлини передміхурової залози.
До нестероїдних антиандрогенам відноситься флютамід. Препарат позбавлений властивостей андрогенів, естрогенів, антиэстрогенов, дидрогестерон і адренокортикальної активності. Антиандрогенний ефект проявляється в тканини передміхурової залози при його перетворенні в гидроксиметаболит, який гальмує поглинання тестостерону або зв'язування тестостерону або дигідротестостерону з ядерним рецептором. В результаті цього процесу усувається біологічний ефект андрогенів на рівні пухлинної клітини. У зв'язку з гальмуванням механізму зворотного зв'язку в системі яєчка - аденогіпофіз при лікуванні флютамидом відзначається підвищення в крові рівнів тестостерону. Це пояснює збереження статевої функції і статевого потягу при лікуванні цим препаратом. Побічна дія флю-тамида виражено значно менше, ніж у препаратів естрогенної дії, і проявляється гінекомастією, хворобливістю молочних залоз, у рідкісних випадках спостерігаються порушення функції печінки, нудота, блювання. Флютамід в протилежність анандрону не діє на акомодаційну здатність очних м'язів. Флютамід приймають внутрішньо по 250 мг 3 рази на добу (добова доза-750 мг, максимальна добова доза -1500 мг). Лікування проводиться довгостроково (від 3 міс. до 2,5 років, в середньому 10 міс), з інтервалами. За ефективністю препарат наближається до диэтилстильбэстролу і є альтернативним методом лікування вперше виявленого метастатичного раку передміхурової залози у хворих з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Поряд з цим флютамід застосовується для лікування эстрогенорезистентных форм раку передміхурової залози. Спостереження свідчать про зменшення больового синдрому, зниження активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, зменшення первинної пухлини передміхурової залози і метастазів у кістках. При лікуванні флютамидом ремісія триває від 3 міс. до 2,5 років.
Мегестрола ацетат належить до синтетичних стероїдних антиандрогенам. Препарат, подібно природним прогестинам, має множинним гормональним дією, що включає зниження рівнів тестостерону в крові шляхом гальмування секреції і виділення гонадотропінів. Крім того, він знижує концентрацію дигідротестостерону в тканини передміхурової залози, конкуруючи в процесі зв'язування з цитоплазматичними рецепторами андрогенів і блокуючи 5α-редуктазу. Препарат ефективний у первинному лікуванні хворих метастатичним раком передміхурової залози. Він добре переноситься, не викликає гінекомастії, тромбоемболічних ускладнень,
затримки натрію в організмі. При тривалому його застосуванні поступово підвищується вміст тестостерону в крові до нормальних величин, що звичайно спостерігається до 6 міс лікування цим препаратом. Поряд з цим у крові підвищуються рівні гонадотропінів. В той же час зберігається блокада андрогенного дії на клітинному рівні передміхурової залози. Для запобігання підвищення тестостерону в плазмі крові при лікуванні препаратом рекомендується комбінована схема: мегестрола ацетат 40-80 мг/сут всередину + діетілстільбестрол 0,1 мг/сут. При цьому вдається значно продовжити період зниження рівня тестостерону у крові (до одного року) і уникнути побічного ефекту естрогенів. При монотерапії дисемінованого раку передміхурової залози мегестрола ацетат вводиться парентерально. В таких випадках препарат вводять внутрішньом'язово по 500 мг 3 рази на тиждень протягом 8 тижнів з подальшим прийомом всередину по 100 мг 2 рази на день. При лікуванні гормонально-резистентного дисемінованого раку передміхурової залози використовують великі дози мегестрола ацетату для прийому всередину (500 мг 2 рази на день або 250 мг 4 рази в день). При такій схемі лікування в перші дні може спостерігатися загострення клінічного перебігу захворювання з посиленням больового синдрому. Ця реакція носить транзиторний характер і, можливо, обумовлена короткочасним андрогенним ефектом препарату. Загострення захворювання не супроводжується змінами вмісту тестостерону в крові. Найбільш ймовірно, що в перші дні лікування до завершення метаболізму мегестрола ацетат виявляє деякі андрогенні властивості і стимулює активність простатических ракових клітин за допомогою впливу на подібні з андрогенними гормональні рецептори. У період загострення хворі повинні перебувати під ретельним наглядом. При цьому застосовують анальгетики; не слід відміняти лікування мегестрола ацетатом, оскільки в подальшому наступає поліпшення. У ряді випадків важко диференціювати реакцію на лікування у вигляді загострення больового синдрому від пухлинної прогресії. Диференціальна діагностика грунтується на характері змін гормонального профілю, даних сцинтиграфії скелета, активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові.
Ципротерона ацетат є синтетичним стероїдом з мінімальною естрогенну, андрогенну або адренокортикальної активністю, але з вираженими прогестиновыми і антиандрогенными властивостями. Препарат гальмує секрецію тестостерону клітинами Лейдіга. Основний механізм його дії проявляється на клітинному рівні тканини раку передміхурової залози, де препарат гальмує зв'язування дигідротестостерону з цитоплазматичними рецепторами андрогенів і подальше утворення ядерної хроматин-дигідротестостерон-ре-цепторного комплексу. Ципротерона ацетат гальмує також гонадотропну активність аденогіпофіза. Стероїдний з'єднання ципротерона ацетату androcur випускається фірмою A. Schering (ФРН) у таблетках по 50 мг. Препарат застосовується для прийому всередину. Добова доза-300-400 мг (по 2 таблетки 3-4 рази на добу) протягом місяця з наступною тривалої підтримуючої терапії в дозі 150-300 мг/добу. Лікування проводиться під контролем за вмістом тестостерону в плазмі крові. Зниження його до 0,3-0,5 мкг/л (при нормі 2,8 -1,6 мкг/л) є показником хорошої лікувальної реакції. Якщо концентрація тестостерону в крові вище 0,3 -0,5 мкг/л, то дозу підвищують до 300 мг/добу. У подальшому переходять на підтримуючі дози (150 - 200 мг/добу)протягом 6 міс. Ципротерона ацетат можна використовувати як первинний метод гормонотерапії у хворих з вперше виявленим метастатичним раком передміхурової залози, що знижує ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних з эстрогенотерапией. Поряд з цим він успішно використовується в лікуванні эстрогенорезистентных форм раку передміхурової залози стадії Т3-4Nx-1М0-1. При цьому досягаються зменшення больового синдрому, пов'язаного з кістковими метастазами, зменшення розмірів первинного вогнища раку передміхурової залози, зниження активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові. При лікуванні эстрогенорезистентного дисемінованого раку передміхурової залози ефективніше парентеральне введення препарату (внутрішньом'язово по 300 мг один раз на тиждень протягом 6 міс). При цьому регресія первинної пухлини за даними пальцевого ректального дослідження спостерігається у 76% хворих до 3 міс лікування у порівнянні з 52% при лікуванні эстрадурином. При лікуванні хворих на рак передміхурової залози ципротерона ацетатом значно підвищується в крові вміст пролактину на тлі зниження секреції кортизолу, дегідроепіандростерон, тестостерону. Підвищення секреції пролактину може частково знайти пояснення у зміні секреції і рівнів в крові стероїдних гормонів кори надниркових залоз і яєчок. У свою чергу, пролактин впливає на кортикостероїдну активність, що підтверджується зниженням рівнів пролактину в крові хворих на рак передміхурової залози під впливом дексаметазону (дексаметазон-тест) і в тесті стимуляції кори наднирників адренокортикотропного гормону. Існує синергізм між пролактином і лютеинизирующим гормоном у їх вплив на яєчка, яке реалізується стимулюванням ЛГ-рецепторної зв'язку в клітинах Лейдіга. Виявлення специфічних рецепторів пролактину на мембранах залізистих клітин передміхурової залози підтверджує можливість його безпосередньої дії на клітинному рівні залози. У проведених нами експериментах на статевозрілих щурах-самцях після гіпофізектоміі підвищення в крові рівнів тестостерону спостерігалося після введення пролактину і лютеїнізуючого гормону [Кравець А. С., 1970]. Вищевикладені теоретичні міркування лягли в основу комбінованого лікування антиандрогеном - ципротерона ацетатом - з інгібіторами пролактину - бромокриптином (парлодел, перголід), лизуридом (dopergin, Нідерланди). Поєднання цих препаратів може бути використано в первинному лікуванні хворих з дисемінований формою раку передміхурової залози. Комбінована терапія включає прийом всередину невеликих доз ципротерона ацетату (по 50 мг 3 рази на добу) в поєднанні з лизуридом (0,2 мг всередину 3 рази на добу) протягом від 2 до 38 міс [Hoogendijk Е., De Voogt Н., 1986]. В результаті лікування за вказаною схемою вдалося домогтися часткового регресу захворювання за такими об'єктивними показниками: зниження активності простатичної фракції кислої фосфатази в крові, зменшення розмірів первинного вогнища раку передміхурової залози, відсутність ознак прогресії остеобластических вогнищ метастазів або поява нових метастазів, часткова рекальцификация остеолитических вогнищ метастазів, зменшення больового синдрому. Комбінована терапія антиандрогеном та інгібіторами пролактину не дає серйозних побічних ефектів.
Кетоконазол - дериват імідазолу, широко використовуваний при лікуванні грибкових захворювань шкіри. У той же час великі дози кетоконазолу гальмують синтез тестостерону в яєчках і корі надниркових залоз, швидко знижують рівні тестостерону в крові і підтримують їх на кастрационных рівнях. Ця властивість використовується при лікуванні хворих на рак передміхурової залози. Кетоконазол (nizoral) випускається в таблетках по 200 і 400 мг. Препарат призначають в дозі 400 мг кожні 8 год протягом перших днів лікування, а в подальшому в залежності від вираженості його побічної дії (анорексія, нудота) дозу знижують до 200 мг кожні 8 ч. Лікування проводиться протягом 2 тижнів під контролем за вмістом у крові тестостерону. Раціональність використання кетоконазолу в первинному лікуванні метастатичного раку передміхурової залози полягає у швидкому досягненні кастрационных рівнів тестостерону в крові. Протягом першої доби лікування знижуються базальні рівні тестостерону в крові на 75%. Це забезпечує швидкий клінічний ефект - зменшення больового синдрому, пов'язаного з метастазами в кістках, поліпшення загального стану. Ефективність кетоконазолу в лікуванні рецидивуючого дисемінованого раку передміхурової залози у хворих, які раніше одержували гормоно - або променеву терапію, визначається властивістю препарату гальмувати синтез адренальных андрогенів, які на клітинному рівні передміхурової залози перетворюються в сильний андроген - дигідротестостерон, що стимулює розвиток пухлинної клітини. Гальмування продукції адренальных андрогенів при лікуванні кетоконазолом розширює можливості лікування гормонально-резистентних форм раку передміхурової залози. Протягом перших 48 год лікування кетоконазолом продукція адренальных андрогенів знижується на 75%, що підтверджується зниженням у крові вмісту андростендіону, дегідроепіандростерон і низькими величинами 17-кортикостероїдів в сечі. Це призводить до подальшого значного падіння рівнів тестостерону та дигідротестостерону у тканині раку передміхурової залози, досягнутих під час попереднього гормонотерапії. Удосконалення сучасних радіоімунологічних методів дослідження андрогенів в крові і застосування стандартних показників реакції на лікування раку передміхурової залози дало можливість встановити кореляцію між гальмуванням секреції андрогенів і клінічною реакцією на лікування кетоконазолом. Цінною перевагою кетоконазолу є збереження в періоді лікування рівня кортизолу крові в межах нормальних величин, що пояснюється тенденцією до підвищення вмісту адренокортикотропного гормону під впливом цього препарату. У зв'язку з цим при лікуванні кетоконазолом у більшості випадків не виникає необхідності в додатковій кортикостероїдної замісної терапії. Однак у деяких випадках може розвинутися недостатність функції кори надниркових залоз, що проявляється адинамією, артеріальною гіпотензією, сонливістю, набряками. Побічна дія препарату включає транзиторне порушення функції печінки з підвищенням в крові активності амінотрансфераз та вмісту білірубіну. Механізм дії кетоконазолу дає підставу вважати доцільним його застосування в поєднанні з орхиэктомией або лікуванням аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону для придушення всіх джерел секреції андрогенів в організмі хворого на рак передміхурової залози. До теперішнього часу ще не накопичився достатній клінічний досвід лікування кетоконазолом хворих на рак передміхурової залози. У зв'язку з цим питання про можливість його використання для первинного лікування раку передміхурової залози залишається суперечливим. У той же час початкове лікування кетоконазолом хворих на дисемінований рак передміхурової залози доцільно при необхідності отримання швидкого лікувального ефекту (при обструкції сечоводів, здавленні нервових стовбурів метастатичною пухлиною).
